El fondo IDeA Tecnologías Avanzadas de la ANID tiene como propósito apoyar financieramente el desarrollo de proyectos de investigación aplicada y desarrollo tecnológico, que requieran ciclos extensos en sus etapas de investigación para lograr validar tecnologías como mínimo al nivel de prototipo a pequeña escala, acorde a la envergadura de su ámbito de aplicación.
En ese contexto es que el proyecto “Glycostem-sEVs, biofármaco acelular para el tratamiento de osteoartritis”, busca validar una terapia para la enfermedad, comúnmente conocida como artrosis, que permita la regeneración del cartílago articular mediante el uso de vesículas extracelulares mejoradas.
La investigación es liderada por la doctora Patricia Luz Crawford, académica del IMPACT Center of Interventional Medicine for Precision and Advanced Cellular Therapy y del Centro de Investigación e Innovación Biomédica de la Universidad de los Andes, junto al investigador del Centro de Investigación Clínica Avanzada (CICA) y también director científico de la Red de Equipamiento Científico (REDECA) de nuestra facultad, doctor Jorge Toledo, como director alterno.
Adicionalmente, investigadores de la Universidad de Chile participarán en las diferentes etapas del proyecto: el doctor Maximiliano Barahona, miembro del Hospital Clínico de la Universidad de Chile, y Daniela Ponce, coordinadora del CICA, quienes están a cargo de aspectos clínicos, regulatorios y económicos del proyecto. Sumado a esto, participan el doctor veterinario Christian de La Fuente, y la doctora Valentina Hinojosa, profesionales del Hospital de Equinos de la Facultad de Ciencias Veterinarias y Pecuarias (FAVET) de la Universidad de Chile, destacando el componente interdisciplinario de este desarrollo.
Este proyecto “tiene grandes ambiciones. Queremos avanzar en la instauración de terapias de medicina regenerativa e implementar una metodología multidisciplinaria con el enfoque One Health, que integra la salud humana, animal y ambiental. La investigación abarca desde el escalamiento de la producción, la evaluación preclínica, las pruebas clínicas en pacientes, y los aspectos regulatorios y económicos que implica el desarrollo de la nueva terapia, “lo que nos posiciona para instalar múltiples capacidades en todas las etapas de desarrollo” mencionó el profesor Jorge Toledo.
La osteoartritis en Chile
La osteoartritis, también conocida como artrosis, es una enfermedad crónica progresiva que afecta a millones de personas en Chile, deteriorando significativamente su calidad de vida. Esta enfermedad, de naturaleza degenerativa, ataca el cartílago que amortigua las articulaciones, provocando un desgaste irreversible que genera dolor intenso, hinchazón y rigidez, limitando severamente la movilidad de quienes la padecen. “En un país como Chile, donde la población envejece rápidamente y el acceso a tratamientos especializados es desigual, la osteoartritis representa un desafío creciente para el sistema de salud pública”, recalcó el profesor Jorge Toledo.
Los humanos no son la única especie que sufre de los efectos de la osteoartritis. Esta enfermedad también se presenta en animales, especialmente en especies utilizadas para el trabajo —como los caballos— y mascotas, siendo más grave el problema en áreas rurales de nuestro país, donde la salud animal resulta crucial para la subsistencia: “Tanto en personas como en animales, la falta de tratamiento adecuado puede llevar a la discapacidad, aumentando los costos de atención y cuidados, y afectando profundamente la vida de quienes dependen de su movilidad para sus actividades diarias y laborales”, señaló el profesor.
Actualmente, no existen tratamientos que curen esta enfermedad, lo que subraya “la urgencia de avanzar en la investigación e implementación de tratamientos más accesibles y efectivos, así como en la sensibilización sobre la importancia de un diagnóstico temprano para mitigar el impacto de esta enfermedad, que no discrimina edad, especie ni condición social”, agregó.
El camino hacia el concurso
La idea inicial del proyecto surgió a partir de la búsqueda de una alternativa que sustituyera la necesidad de reemplazar la articulación de la rodilla, en pacientes donde las terapias paliativas no son suficientes: “Algunos pacientes con osteoartritis que se realizaron la cirugía, nos donaron su rodilla enferma para el análisis, y así nosotros comenzamos a cultivar, por una parte, condrocitos, que son las células que producen cartílago, y por otra, los macrófagos, que son aquellas células inflamatorias que degradan las articulaciones, provocando la enfermedad”, explicó el profesor Toledo.
Todo esto se realizó durante un proyecto que precedió al actual. Tal como señaló el profesor Jorge Toledo, quien explicó que “en esa investigación, financiada por un Fondef IDeA, se sentaron las bases para desarrollar un tratamiento para la osteoartritis sustentado en terapia celular. Así, comenzamos a intentar curar la osteoartritis in vitro”.
Fue mediante ensayo y error que el equipó logró “generar un producto que pudiese acercarse a una terapia, y a medida que avanzó, logramos validar su efectividad en animales pequeños. Esto quiere decir que nuestra terapia es capaz de regenerar cartílago, lo cual es sumamente difícil de lograr”, afirmó.
Actualmente, la gran mayoría de los tratamientos que están disponibles para la osteoartritis, se centran en detener el progreso de la enfermedad, y otorgar efectos paliativos a los pacientes. En cambio, “durante las primeras pruebas de nuestro producto, logramos un efecto recuperativo, regenerando el cartílago de las articulaciones dañadas por la enfermedad”, agregó.
Con estos resultados en mano, tomaron la decisión de postular al Fondo Tecnologías Avanzadas 2024: “Por lo general, en la evolución de fondos, se pasa del Fondef IDeA al Fondef IT. Nosotros inicialmente postulamos al Fondef IT, pero no ganamos porque, a pesar de que este es un fondo que entrega un financiamiento bastantea alto, no era suficiente para llegar a las etapas de desarrollo que requiere nuestra investigación, que busca llegar a evaluar la solución en el usuario final. Fue luego de esto, que decidimos postular al Fondo Tecnologías Avanzadas, y afortunadamente nos lo adjudicamos”, explicó el profesor Toledo.
Esta es la segunda vez que se lleva a cabo el concurso para el Fondo IDeA I+D Tecnologías Avanzadas, y la primera vez que se adjudica a un proyecto del área de la salud. Según el doctor Jorge Toledo, “esto hace que lo que se viene ahora, durante los próximos cuatro años que durará el proyecto, sea mucho más desafiante”.
Una posible cura para la osteoartritis
De acuerdo al doctor Jorge Toledo, el producto terapéutico que están desarrollando corresponde a “una solución que deriva de células mesenquimales. Se trata específicamente de vesículas extracelulares que poseen un tratamiento previo, es decir, se han enriquecido en ciertos aspectos, que han permitido que efectivamente tengan el efecto terapéutico deseado”, comenzó explicando el doctor Jorge Toledo.
Estas vesículas inicialmente fueron probadas en cell factories, los cuales “son unos dispositivos más tecnológicos que las placas usadas comúnmente, ya que permiten obtener un nivel de producción mayor. Esa característica nos permitió hacer pruebas a gran escala, pero aun así, siguen siendo demasiado pequeñas para lograr el objetivo principal del proyecto, que es escalar la producción de nuestro producto y llevarlo a ensayos en humanos”, manifestó.
Para lograr este propósito, se implementará la primera etapa del proyecto, que corresponde a “la optimización de biorreactores para lograr un significativo aumento de producción”, señaló el profesor. La segunda etapa del proyecto, consiste en realizar pruebas en un segundo modelo animal, para así confirmar que sea seguro.
Anteriormente, durante el proyecto Fondef IDeA inicial, se habían realizado pruebas en un primer modelo animal, en los que se logró curar de osteoartritis a ratones pequeños. Según el doctor Jorge Toledo, “en osteoartritis existen modelos canónicos, como el de ratones que ya usamos, donde directamente se induce la degradación de cartílago, o ya sea en la literatura, donde se detallan pruebas en ovejas, perros y caballos”.
En este punto recae uno de los mayores aciertos del proyecto: “Nosotros no induciremos la enfermedad en ningún animal, sino que directamente vamos a curar a animales que ya padecen de osteoartritis, mediante el uso de nuestro producto”, declaró el doctor Jorge Toledo. “Este es el caso de los caballos, donde la osteoartritis es una enfermedad prevalente, siendo la más importante en caballos a nivel productivo”, añadió.
Los caballos que serán tratados con el producto son pacientes del Hospital de Equinos de FAVET, un centro al que acuden dueños de equinos en busca de tratamiento para la osteoartritis de sus animales: “En particular, los caballos que serán nuestros usuarios corresponden a la raza Pura Sangre Chilena, que usualmente participan en rodeos”, señaló el doctor Toledo.
Por lo general, en este tipo de caballos, la osteoartritis se genera de forma unilateral, debido a que este tipo de equinos siempre corre en la misma dirección. “Esto constituye una ventaja a nivel experimental, ya que permite comparar la pierna sana con la pierna afectada que recibirá el tratamiento”, señaló el académico de CICA y REDECA.
Para investigar la respuesta al tratamiento, el profesor Toledo explicó que se trabajará con un grupo control y uno de prueba. Al grupo control se le administrará el mejor tratamiento disponible en el mercado, que consiste en antiinflamatorios y corticoides para efectos paliativos. Mientras que, al grupo de prueba, además de suministrarle esos mismos medicamentos, se les inyectará nuestra solución vía intraarticular. Todo esto de manera completamente gratuita”.
La ventaja de la aplicación mediante inyección directa en la zona afectada por la enfermedad se asocia con que “las articulaciones son espacios donde la difusión hacia otras partes del cuerpo es limitada, lo que permite que la terapia se mantenga bien localizada. Por este motivo, nos estamos enfocando inicialmente en el tratamiento de la osteoartritis, y no en enfermedades sistémicas como la artritis reumatoide”, aclaró el doctor Toledo.
Los caballos de ambos grupos serán constantemente monitoreados por el equipo de investigadores: “Planeamos adquirir una máquina de rayos X portátil para realizar un seguimiento exhaustivo de cada caballo, brindando un nivel de atención que rara vez se les otorga a estos animales”, declaró el doctor Jorge Toledo. Además, se les realizarán constantes exámenes “que nos permitirán monitorear cualquier aspecto toxicológico de la solución, así como el progreso de la enfermedad y la conducta del animal”, agregó.
Asimismo, “planeamos utilizar sensores para detectar cualquier accidente que ocurra entre el periodo de aplicación y su seguimiento, y evaluaremos cómo progresa su marcha, así como el efecto del producto en la articulación afectada”.
El costo asociado al seguimiento es de aproximadamente dos millones de pesos por animal, lo cual, según el profesor “nos permitirá monitorear su bienestar de forma detallada, un aspecto crucial para nosotros como equipo investigador. Así, podremos determinar si existen otras condiciones que puedan estar afectando su salud”.
Esta etapa constituye, en esencia, una validación legal, además de una oportunidad para explorar más a fondo la enfermedad en animales: “Además de ser una prueba de concepto y seguridad, si los resultados son positivos, esto podría transformarse en un logro significativo, ya que aunque no logremos aplicarlo en humanos, curar a los caballos de la osteoartritis sería un éxito notable por sí mismo”, aseveró el doctor Toledo. Aún mejor, “esto podría eventualmente transformarse en una solución tanto para animales como para humanos, introduciendo así el concepto de One Health”, manifestó. Se estima que esta fase de la investigación se extienda durante todo el segundo año del proyecto.
Finalmente, luego de corroborar la eficiencia del producto en animales mayores, comenzará la tercera y última etapa del proyecto: la prueba clínica en humanos.
El doctor Jorge Toledo detalló que “normalmente, las etapas clínicas se subdividen en fases, en las que “inicialmente, durante fase 1 se evalúa la toxicidad del producto en pacientes y luego, en la fase 2, se revisa su efecto en la recuperación. Sin embargo, lo que nosotros proponemos es una fase 1/2a, donde se pueda probar directamente la solución en un número limitado de pacientes”. En este caso, “las fases 1 y 2 estarían acopladas, pero luego sería necesario realizar una fase 2b en un mayor número de pacientes, para posteriormente escalar el estudio a una prueba multicéntrica”, añadió.
Esta etapa se extenderá durante los dos últimos años del proyecto, y pretende evaluar el beneficio terapéutico directo en alrededor den 30 usuarios, que serán reclutados de forma voluntaria.
En busca de la comercialización
El doctor Jorge Toledo comentó que una de las principales proyecciones del proyecto consiste en “comenzar a introducir en Chile el concepto de One Health, cuyo eje principal es juntar la salud humana, animal y ambiental, para así generar líneas de investigación que apunten a soluciones integrales”. Con este concepto en mente, “durante la investigación exploraremos nuevas posibles aplicaciones para esta tecnología, teniendo como alternativas viables otras soluciones en veterinaria”, agregó.
En relación con el proyecto en particular, el director científico de REDECA manifestó que “es una ambición real lograr desarrollar este producto hasta el final, ya que tanto la Universidad de los Andes como la Universidad de Chile, se han adjudicado proyectos para el desarrollo de terapias celulares comerciales y áreas limpias respectivamente. Con esto, eventualmente tendremos las capacidades necesarias para fabricar y generar una industria de manufactura de soluciones en biotecnología, lo cual para mí sería un sueño”, afirmó.
El producto que se pretende crear con este Fondo Tecnologías Avanzadas 2024, “es una solución que en cuatro años más perfectamente podría ya estar disponible, con su debida protección comercial, para escalarla, probarla en pacientes e incluso, comercializarla”, concluyó el doctor Jorge Toledo.
La patente que protege el contenido de las vesículas extracelulares mejoradas ya está siendo tramitada por la Universidad de los Andes, mientras que la patente que protegerá el producto final se incluye como un hito que es parte del proceso final de la investigación.