Desde el Laboratorio de Enfermedades Autoinmunes del Immune Regulation and Tolerance Research Group (IRTGroup) perteneciente al Núcleo Interdisciplinario de Farmacología e Inmunología (NIFI) del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM) de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile (FMUCH), el doctor Juan Carlos Aguillón puso en marcha un proyecto Fondecyt Regular que podría transformar la comprensión de una de las enfermedades autoinmunes más prevalentes del país.
La investigación, titulada “Profundizando en los mecanismos mediante los cuales los linfocitos T CD8+ autoantígeno-específicos participan en el daño de la artritis reumatoide” busca desafiar el dogma actual sobre la patogénesis de la artritis reumatoide, una enfermedad autoinmune crónica que afecta las articulaciones, provocando dolor, inflamación y daño progresivo, deteriorando la calidad de vida de las personas (Smolen et al., 2021; WHO, 2023).
El proyecto busca demostrar un mecanismo que hasta ahora no ha sido probado experimentalmente: “Queremos comprobar que los linfocitos T CD8+ desempeñan un rol activo en el daño de la enfermedad, al destruir directamente células del tejido articular de los propios pacientes”, señaló el doctor Aguillón.
Cuestionando el dogma
De acuerdo con estudios nacionales, la artritis reumatoide afecta aproximadamente al 0,6% de la población chilena (Durán et al., 2020) y, si bien existen tratamientos que permiten controlar sus síntomas, ninguno logra curarla. “Históricamente, esta patología ha sido considerada como una enfermedad originada principalmente en una respuesta anómala de los linfocitos T CD4+ —también conocidos como helper o ayudadores—, un tipo de célula del sistema inmune encargada de coordinar las respuestas inmunitarias, y en esta enfermedad, el proceso autoinmune” señaló el doctor Juan Carlos Aguillón.
Sin embargo, hallazgos previos del equipo sugieren que los linfocitos T CD8+ —conocidos como células citotóxicas— también pudieran desempeñar un rol activo en el daño articular, destruyendo el tejido sinovial de manera directa. “Esta línea de investigación representa un desafío mayor, porque estamos tratando de demostrar algo que nunca antes se ha hecho”, añadió el académico.
En el marco de un proyecto Fondecyt Regular previo (N.º 1221611), el equipo logró identificar y caracterizar más de 7.000 péptidos derivados de proteínas propias del organismo, que son presentados de manera natural en el tejido sinovial de pacientes con artritis reumatoide, muestras desde las cuales se aisló dichos péptidos complejados a moléculas del complejo principal de histocompatibilidad humano de clase I (HLA-I), dada la experiencia de un proyecto Fondecyt previo (Maggi et al. 2022). Entre ellos, se detectaron algunos que son reconocidos exclusivamente por células T de personas con la enfermedad y no por sujetos sanos. “Estas moléculas propias que el organismo reconoce erróneamente como extrañas se denominan autoantígenos”, explicó el investigador.
En esa línea, el objetivo de este nuevo proyecto Fondecyt es demostrar que el daño articular no es provocado exclusivamente por los linfocitos T CD4+, sino que también involucra una participación patogénica directa de los linfocitos T CD8+: “Creemos que los linfocitos T CD8+ son capaces de reconocer autoantígenos específicos de la enfermedad y destruir, mediante citólisis, a las células que presentan o exhiben los autoantígenos”, afirmó el doctor Aguillón.
Una hipótesis que desafía paradigmas
La propuesta plantea que los linfocitos T CD8+ específicos de autoantígenos migran desde la sangre periférica de pacientes con artritis reumatoide hacia el compartimento articular inflamado, donde ejercen un rol citotóxico al destruir directamente las células que presentan los péptidos identificados. “Este proceso de citólisis, junto con su mayor acumulación en el tejido articular, contribuiría de manera directa al daño tisular característico de la enfermedad”, señaló el líder del proyecto.
Los péptidos bajo estudio, entre otros, incluyen a aquellos que forman parte o provienen de las proteínas denominadas Factor Estimulador Río-arriba 1 (USF1), Exportina-1 (XPO1), Vimentina (VIM), Proteína C-ets-1 (ETS1), Receptor de Hidrocarburos Arílicos (AHR) y Factor Inhibidor de la Migración de Macrófagos (MIF). “Estos son los objetivos moleculares sobre los cuales los linfocitos T CD8+ autorreactivos ejercerían su actividad citolítica, al ser presentados por células propias unidos a moléculas HLA-I”, añadió.
Para comprobar esto, el proyecto contempla un total de seis objetivos específicos:
Primero, “vamos a usar líneas celulares con las que podamos demostrar que actúen como células presentadoras de los péptidos USF1, XPO1, VIM y AHR —previamente identificados como autoantígenos asociados a la enfermedad—. En segundo lugar, en colaboración con las doctoras Jaxaira Maggi y Montserrat Carrascal, del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB-CSIC), determinaremos la presencia de estos péptidos complejados a las moléculas HLA-I de las líneas celulares previas”.
En tercer lugar, “ordenaremos a una empresa extranjera la síntesis de tetrámeros con moléculas HLA-I que tengan unidos los péptidos USF1, XPO1, VIM y AHR, con el fin de aislar las células T CD8+ autorreactivas desde sangre de pacientes con artritis reumatoide, y expandirlas en el laboratorio, a modo de generar líneas oligoclonales específicas que, al tenerlas en gran cantidad, permitirán, como tercer objetivo, exponerlos al contacto con las líneas celulares desarrolladas previamente. Queremos demostrar que estos linfocitos T CD8+ son capaces de destruir de manera selectiva a las células que presentan dichos péptidos en las moléculas HLA-I adecuadas, mediante la acción citotóxica de estas”, explicó el doctor Juan Carlos Aguillón.
Como cuarto objetivo, el equipo indagará si estas células T CD8+ se encuentran en el foco del conflicto: “Estudiaremos si estos linfocitos también están presentes en las articulaciones afectadas por la enfermedad y si se concentran en las zonas donde ocurre la inflamación. Esto lo realizaremos mediante el análisis de muestras de articulaciones de pacientes —generalmente de rodilla o codo— que tuvieron que ser reemplazadas quirúrgicamente por prótesis artificiales, debido a una artritis reumatoide demasiado avanzada”, añadió el académico.
En quinto lugar, el proyecto busca profundizar en la biología de estas células: “Vamos a comparar las características de los linfocitos T CD8+ en la sangre y en el tejido articular, para entender si cambian su comportamiento al llegar al lugar donde se desarrolla la enfermedad”. Finalmente, “realizaremos un análisis para evaluar si la cantidad y el tipo de linfocito T CD8+ se relaciona con la actividad clínica de la enfermedad y/o con la respuesta de los pacientes a los tratamientos, lo que podría aportar información útil para su seguimiento clínico”.
El estudio contempla la participación de 125 pacientes, algunos de los cuales serán donantes de muestras sanguíneas, fluido o tejido sinovial. Esto será llevado a cabo junto con un equipo multidisciplinar que incluye como co-investigadores al doctor Diego Catalán, académico del NIFI, ICBM; la doctora Lilian Soto, reumatóloga del Hospital Clínico de la Universidad de Chile (HCUCH) y también académica del NIFI, ICBM; la doctora María Carolina Cuéllar, reumatóloga del Hospital del Salvador; y las doctoras Jaxaira Maggi y Montserrat Carrascal, del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB-CSIC) y de la Universidad Autónoma de Barcelona, España. Desde el ámbito clínico, el equipo cuenta con la colaboración de la doctora Francisca Bozán, reumatóloga del HCUCH, y del doctor Miguel Palet, traumatólogo de la misma institución.
Hacia nuevas alternativas de terapia
El éxito de este proyecto podría abrir la puerta a nuevas estrategias terapéuticas orientadas no solo a modular la respuesta inmune de forma general, sino también a intervenir específicamente sobre los linfocitos T responsables del daño tisular. De acuerdo con el doctor Juan Carlos Aguillón, “los resultados podrían sentar las bases para el desarrollo de biomarcadores diagnósticos y tratamientos más precisos y personalizados, al vincular el reconocimiento de autoantígenos con la función de los linfocitos T CD8+, su presencia en la articulación y su relación con la evolución clínica de la enfermedad”.
En esa línea, una de las proyecciones más ambiciosas es avanzar hacia inmunoterapias basadas en células dendríticas tolerogénicas. “Se podría desarrollar una terapia autóloga, en la que se extraigan células del propio paciente para modificarlas en el laboratorio e inducir tolerancia frente a estos péptidos. La idea es que, al reintroducirlas, estas células logren ‘apagar’ la respuesta de los linfocitos T autorreactivos, lo que eventualmente podría acercarnos a una terapia curativa”, detalló el especialista.
El estudio se desarrollará de manera progresiva durante cuatro años en el Laboratorio de Enfermedades Autoinmunes del IRTGroup, del ICBM. Sus hallazgos no solo podrían redefinir la comprensión y el abordaje de la artritis reumatoide, sino también abrir nuevas perspectivas para el desarrollo de terapias inmunológicas en otras patologías autoinmunes. “Esperamos romper el dogma que clasifica a la artritis reumatoide como una enfermedad exclusivamente mediada por linfocitos T CD4+, incorporando el rol de los linfocitos T CD8+ citotóxicos como actores clave en el daño articular”, concluyó el doctor Aguillón.
Bibliografía
Durán, J., et al. (2020). The prevalence of rheumatoid arthritis in Chile: A nationwide study performed as part of the national health survey. Journal of Rheumatology, 47, 951–958.
Maggi, J., et al. (2022). Isolation of HLA-DR-naturally presented peptides identifies T-cell epitopes for rheumatoid arthritis. The Annals of the Rheumatic Diseases. 81(8), 1096-1105.
Smolen, J. S., Aletaha, D., & McInnes, I. B. (2016). Rheumatoid arthritis. The Lancet, 388 (10055), 2023–2038. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30173-8
World Health Organization. (2023). Rheumatoid arthritis. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/rheumatoid-arthritis