Según explica la académica, en su línea de estudio han determinado que la lactadherina es una proteína que normalmente participa en la formación de los gránulos de la leche materna, pero que cuando hay cáncer de mama aumenta su expresión y tiene un rol importante en la progresión de esta enfermedad. Por ello, en primer término, bloquearon su expresión mediante un anticuerpo, gracias a lo cual frenaron el crecimiento tumoral, la ascitis maligna -acumulación anormal de líquido en la cavidad abdominal, específicamente causada por la presencia de células cancerosas- y la metástasis en su modelo experimental.
Para hacer más fácil el acceso a esta terapia, junto a su equipo desarrollaron un aptámero, una secuencia de ADN de hebra simple que se pliega en tres dimensiones y se une específicamente a una molécula diana, por lo que puede utilizarse en diversas aplicaciones, incluyendo diagnóstico y terapia. A este aptámero lo denominaron LacApta. Con él, apuntan al desarrollo de un biofármaco captador y bloqueador de lactadherina, para utilizarse tanto en el pabellón quirúrgico durante la resección del tumor, de modo que el equipo médico limpie el tejido intervenido con este producto y el aptámero atrape toda la lactadherina libre que pudiera promover futuras recurrencias, como para que posteriormente la paciente pueda seguir usando dosis de este tratamiento, con el fin de evitar cualquier célula que tenga algún potencial metastásico.
Adipocitos inmortales
Para el actual proyecto Fondecyt Regular, llamado “La lactadherina en vesículas extracelulares secretadas por adipocitos asociados al cáncer tiene potencial para promover la metástasis y la malignidad del cáncer de mama”, la doctora Lobos-González explica que:
“Determinamos que la célula tumoral es capaz de transformar las células grasas o adipocitos que normalmente hay en la mama, y que por muchos años se pensó que únicamente le servían al tumor como almacenes nutricionales. Debido a esa transformación que sufre este adipocito asociado al cáncer, en la que pasa de estar redondeado y lleno de grasa a vaciarse, comienza a secretar muchas más vesículas extracelulares, las que podrían estar sobrecargadas de ácido palmítico -el cual ha sido descrito como protumoral-, pero también donde la lactadherina está tres veces más concentrada. Entonces este proyecto pone el foco en qué le pasa al microentorno tumoral, específicamente al tejido adiposo de la mama, cuando hay un tumor mamario, y entender por qué y en qué se transforma este adipocito, porque además sabemos que esta secreción de vesículas con más lactadherina hace que los vasos sanguíneos adyacentes al tumor sean más permeables, alterando el microentorno y favoreciendo que las células metastásicas migren. Esto es algo que no está muy descrito a nivel mundial, son pocos los grupos que están estudiando adipocitos asociados al cáncer, menos aún las vesículas secretadas por estas células grasas, por lo que estamos innovando y generando nuevo conocimiento”.
- ¿Esta variación de adipocitos ocurre en todos los tipos de cáncer de mama?
Sí, está descrito que el tejido adiposo cambia en todos los tipos de cáncer de mama. Por lo general, cuando se hace la mastectomía a las pacientes siempre se trata de dejar la mayor cantidad de grasa posible, para que la cirugía no sea tan radical y no haya una cicatrización tan dura. Pero lo que nosotros estamos postulando es que a lo mejor dejar estos almacenes de grasa no es lo mejor para la evolución de la paciente, porque se ha visto que tienen una transformación que nunca se ha estudiado en profundidad, y que podría dar pie a una sugerencia clínica en el futuro. En todo caso, lo que más nos preocupa es que normalmente a cerca del 60% de las mujeres que pasan por una mastectomía se les reconstruyen las mamas utilizando su propia grasa, obtenida ya sea de la zona abdominal o de la parte baja de la espalda. A partir de lo que hemos descubierto, si quedan adipocitos asociados al cáncer en el tejido cicatricial o en la zona de donde se sacó el tumor y después se reconstruye la mama con más grasa, creemos que puede haber una nueva transformación de esas células grasas.
“Y esto nos preocupa, porque estamos escuchando de oncólogos clínicos que, pese a que han tenido casos de cirugías muy exitosas, con más de cinco años sin recurrencia tumoral mamaria, de pronto pasan más años y la paciente vuelve a debutar con una metástasis agresiva en otros órganos, como pulmón o cerebro. ¿Por qué pasa esto? Nosotros pensamos que quizás quedaron algunos adipocitos asociados al cáncer en la zona operada, los que después transforman a las nuevas células grasas que pusieron para reconstruir la mama. Lo hemos visto in vitro; si a adipocitos les ponemos células tumorales mamarias cerca, o la secreción de estas células tumorales, el adipocito cambia, se adelgaza y alarga, secreta ácido palmítico y luego se queda tal cual, casi eterno. Francisca Sepúlveda, que es una de las investigadoras postdoctorales de nuestro equipo, dejó una placa por más de 30 días con estos adipocitos transformados y no se mueren; si eso ocurre en un cultivo celular, perfectamente podría ocurrir que esos adipocitos asociados al cáncer se queden por muchos años en la cicatriz resultante de sacar el tumor mamario, generando una microalteración en el lugar que haga que, tiempo después, vuelva el cáncer”.
Modelo celular e in vivo
Para la realización de este estudio, van a trabajar en un modelo que se basa en el uso de células con poder pluripotencial, a las que se nutre con factores específicos de crecimiento para que se transformen en células adiposas. “Cuando vemos que en el cultivo celular el 80% de las células son adipocitos, hacemos una construcción en la que imitamos lo que le pasa a la glándula mamaria con el tumor, en la que ponemos tumoroides de líneas de cáncer de mama humano triple negativo, para que sean capaces de nutrir al tejido adiposo por 14 días. Luego de ese tiempo, ese cultivo celular, que tenía una alta presencia de adipocitos, ahora tiene aproximadamente un 5% de vacuolas de grasa; y es que los adipocitos se deslipidaron y se ven sus acúmulos grasos flotando. Pero, además, en un modelo murino haremos una reconstrucción mamaria para ver qué pasa con el tejido graso y, como ya sabemos que el adipocito asociado al cáncer secreta vesículas, veremos si el crecimiento de ese tumor es más o menos agresivo. Esto podría apuntar a que, en el futuro, se diseñe otra forma de reconstruir la glándula mamaria”, dice la doctora Lobos-González.
Es decir, con el conocimiento generado tanto en los proyectos Fondef previos como en este Fondecyt Regular, podría cambiar completamente el procedimiento al momento de la cirugía mamaria; utilizando LacApta en el pabellón durante la mastectomía y posterior a esa operación, y haciendo necesario rediseñar la reconstrucción del tejido mamario, para que no se utilicen células grasas que se pudieran transformar en adipocitos asociados al cáncer.
Tal cual. Los cirujanos nos han explicado que al retirar el tumor van cortando bordes de seguridad, sacando los ganglios comprometidos. Si esto es así con la grasa, el foco de la cirugía sería también extirpar toda la grasa fácilmente visible, de manera que no quede ninguna célula reprogramada. Y, después de eso, en la reconstrucción futura no sería bueno usar tejido graso, y menos aún de la misma paciente que ha recibido toda la quimioterapia y la radioterapia, por lo que su sangre a nivel sistémico está llena de moléculas que se comunicaron durante todo el proceso de enfermedad.
“Estamos abriendo el camino a un área desconocida, pero que, de lograr comprender mejor estos adipocitos asociados al cáncer, podríamos impactar rápidamente en nuestras pacientes que sufren y se angustian por no saber qué se viene en su evolución clínica. Estamos peleando contra ese miedo con herramientas de biología celular y molecular”, finaliza la doctora Lobos-González.