La investigadora señala que si bien este mecanismo ya ha sido estudiado en virus como el de la Inmunodeficiencia Humana, en el sincicial es muy poco conocido. “El concepto de 'desenrollar' el ciclo replicativo se basa en que estudiaremos la proteína DDX3, que es una helicasa, es decir, una enzima que participa en el proceso de desenrollar estructuras de la molécula de RNA. Comenzamos este proyecto cuando vimos que esta helicasa colocaliza dentro de lo que se llama cuerpos de inclusión. O sea, que está en la misma posición que estructuras subcelulares anormales formadas como resultado de la infección viral, que frecuentemente corresponden a los lugares donde se realiza la replicación de componentes de la partícula viral: son como fábricas virales dentro de la célula”.
De esta forma, el proyecto tiene como propósito conocer el metabolismo del RNA viral. “El virus cuando replica forma RNA genómico y RNA mensajero para producir proteínas. DDX3 posiblemente podría tener una acción en ambos, siempre enfocado en estas estructuras celulares que son los cuerpos de inclusión. La idea es intentar descifrar este mecanismo, porque hemos visto que cuando inhibimos la actividad catalítica de DDX3 los cuerpos de inclusión cambian, ya sea en número o tamaño, en comparación a una célula en la que no se hizo esta intervención. No sabemos si el virus está capturando la proteína o la proteína entra para inhibir la replicación viral como un mecanismo de protección de la célula. Eso es lo que queremos comprender”, explica la académica.
Encontrar un posible blanco terapéutico
Siempre es difícil inhibir una proteína de una célula, porque todas cumplen funciones específicas, pero se ha visto que DDX3 tiene una función que es prescindible para la célula. Por ello, se ha descrito como un posible blanco que puede servir contra muchas infecciones virales. De hecho, es un cofactor esencial en la replicación del VIH y se está avanzando en el diseño de fármacos dirigidos contra esta enzima.
El equipo de investigadores, conformado también por los doctores Lorena Tapia, Ricardo Soto-Rifo y Fernando Valiente, también integrantes del Programa de Virología del ICBM, trabajará en un modelo organoides de epitelio respiratorio alto. “Eso lo vamos a hacer en colaboración con un investigador del Hospital de Niños de Texas, el doctor Pedro Piedra, con el objetivo de aprender esa técnica allá y después traerla. Se basa en que se obtiene una muestra respiratoria de, por ejemplo, un paciente pediátrico, que es a quienes más afecta el VRS, y se cultiva de manera de obtener distintos tipos celulares, e incluso tiene cilios. Así, todo lo que describamos a nivel celular podremos ver si eventualmente puede ser similar o no en este organoide generado in vitro”, agrega la profesora Acevedo.
Y es que estos organoides “son un cultivo celular en tres dimensiones. Es una plataforma que se está usando mucho, en particular para evitar usar el modelo animal, que también es complejo y se requieren de altos niveles de bioseguridad para su implementación”. Además, indica que como proyección futura “se podrían generar organoides para estudiar características individuales de determinados pacientes. Por ejemplo, de aquellos que se agravan más, para ver por qué pasa eso en determinados hospederos”.
La directora de este proyecto plantea también que estudiarán si los resultados son extrapolables a todas las variantes o cepas del virus respiratorio sincicial. "Es una de las cosas que describiremos. Además, estudiaremos este mecanismo en un virus muy cercano al VRS, que es el metapneumovirus, que es cada vez más habitual. Queremos ver si este mecanismo está conservado", detalla.