La enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD, por su sigla en inglés), anteriormente conocida como enfermedad del hígado graso no alcohólico, es un trastorno complejo y heterogéneo asociado a la obesidad, que registra una alta prevalencia tanto en Chile como a nivel mundial. En su desarrollo participan diversos factores, tales como factores genéticos y epigenéticos (modificaciones del ADN por agentes externos), el consumo de una dieta alta en calorías y grasas, la resistencia a la insulina, la lipotoxicidad y el estrés oxidativo.
Esta patología fue estudiada por un equipo del Hospital Clínico de la Universidad de Chile, quienes indagaron en cómo las alteraciones en el eje microbiota intestino-hígado contribuyen al avance del daño hepático generado por esta enfermedad. De acuerdo a las y los investigadores, se ha visto que los pacientes con MASLD presentan cambios en la composición y en el metabolismo de la microbiota intestinal, fenómeno conocido como disbiosis, que contribuye a la progresión de la lesión hepática, la esteatohepatitis y la fibrosis, favoreciendo la progresión del daño hepático. Estos cambios han sido asociados a una mayor permeabilidad intestinal y al aumento de translocación de productos bacterianos desde el intestino al hígado, a través de la circulación enterohepática, promoviendo la inflamación hepática y sistémica.
En esta línea, la Dra. Caroll Beltrán, investigadora del Laboratorio Inmunogastroenterología del Hospital Clínico de la Universidad de Chile, quien lidero esta investigación, explica que “nos planteamos como objetivo demostrar la presencia de disbiosis intestinal e identificar firmas microbianas en pacientes chilenos con enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica y establecer su relación con el avance del daño hepático". La motivación surgió, además, "de nuestro interés en estudiar la interrelación del eje microbiota-intestino-hígado y su impacto en el desarrollo de enfermedades crónicas hepáticas. Pusimos foco en MALSD por ser una enfermedad de alta prevalencia en Chile, cuyo desarrollo está altamente asociado al síndrome metabólico y la obesidad, los que cada vez más van en aumento en nuestra población”.
Destaca, por otra parte, que esta patología "se caracteriza por ser silenciosa, en donde el desarrollo progresivo de daño hepático está asociado a la presencia de una inflamación de bajo grado. En esta materia, nos llamó la atención evaluar qué factores contribuyen, además de la dieta, a que algunos pacientes avancen a daños inflamatorios hepáticos mayores en comparación con otros que no lo hacen. De ahí surge investigar si existen firmas o patrones microbianos intestinales que caractericen diversas etapas de avance de la MASLD, que se asocien a procesos disbióticos proinflamatorios intestinales”.
Hacia modelos predictivos y nuevas estrategias terapéuticas
Respecto a las conclusiones de esta investigación, publicada en la revista científica International Journal of Molecular Sciences, la Dra. Caroll Beltrán comenta que “nuestros resultados fueron los esperados y proporcionan información valiosa sobre la interacción entre la microbiota intestinal y la patogénesis de MASLD. Ciertos taxones bacterianos se asociaron eficazmente con MASLD y la gravedad del daño hepático, lo que sugiere que podrían usarse para predecir la progresión de MASLD. Para ello, se deben considerar algunas variables de confusión, como la edad y el índice de masa corporal (IMC), las que también influyen en la composición de la microbiota intestinal”.
“De manera importante, pudimos observar que MASLD se asocia con una disbiosis intestinal caracterizada por una alteración en las poblaciones bacterianas involucradas en el metabolismo de los ácidos biliares y la producción de ácidos grasos de cadena corta, ambos relacionados a la regulación de las funciones inmunes intestinales. Estudios futuros dirigidos a la investigación de los metabolitos bacterianos contribuirán al esclarecimiento de los mecanismos patogénicos de MASLD y el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas”, agrega la especialista del Hospital Clínico de la Universidad de Chile.
La Dra. Caroll Beltrán indica, además, que el estado de la microbiota intestinal depende de la ubicación geográfica de los individuos (debido a sus bases genéticas, el tipo de dieta y los estilos de vida de cada uno, entre otros). Por esta razón, dado que los estudios de la microbiota en pacientes con MASLD son escasos en América Latina, la caracterización de pacientes chilenos en este estudio del Hospital Clínico de la Universidad de Chile resulta relevante para la comprensión de esta patología en nuestra realidad geográfica.
Metodología de trabajo
Para esta investigación, se reclutaron pacientes mayores de 18 años que cumplieron con los criterios diagnóstico de MASLD (criterios AASLD), realizados por un hepatólogo experto, desde la Unidad de Gastroenterología del Hospital Clínico de la U. de Chile (HCUCH), entre los años 2017 y 2022. Se incluyó un grupo control personas sin antecedentes de enfermedad hepática y ausencia de esteatosis hepática. Además, se excluyeron aquellos sujetos con un consumo de alcohol mayor a 20 g/día, uso reciente de antibióticos o probióticos, antecedentes de cirugía digestiva, diabetes no controlada, embarazo, enfermedades crónicas, infección crónica por virus de la hepatitis C o B, u otras enfermedades hepáticas, además del uso de medicamentos asociados con el desarrollo de MASLD.
Se recolectaron muestras fecales de todos los participantes, y se extrajo en cada una de ellas el ADN mediante kit comercial. Se procedió a amplificar la región v3-v4 del gen 16S rRNA y los amplicones resultantes se secuenciaron utilizando la plataforma Illumina MiSeq. Luego de etapas de normalización y validación, se procedió al análisis y clasificación taxonómica utilizando DADA2 v1.22.0 pipeline software. Los análisis estadísticos fueron realizados a través de R, versión 4.1.2.
El proyecto forma parte de una colaboración interdisciplinaria, en la que participaron no solamente gastroenterólogos e investigadores del HCUCH, sino también investigadores y colaboradores de la Facultad de Medicina del plantel, especialmente el Dr. Fabien Magne, académico del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM), y el Dr. Martin Gotteland, académico del Departamento de Nutrición. Incluyó también la participación de estudiantes del programa Ayudante Alumno, además de estudiantes de la Facultad de Medicina y de la Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas de la Casa de Bello. El estudio fue posible gracias a un proyecto denominado Temas Libres OAIC del HCUCH, cuyos recursos fueron complementados con insumos provenientes del financiamiento FONDECYT. Los autores de esta investigación son: Dra. Caroll Beltrán, Dr. Juan Pablo Roblero, Dra. Alessandra Cassana, Prof. Dr. Martín Gotteland, Nut. Ms. Alejandra Zazueta, Bárbara Castro, Dr. Fabien Magne y Beatriz Gárate.