De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud (OMS), se calcula que diez millones de personas morirán anualmente, desde 2050, como consecuencia de la aparición de cepas multirresistentes a los tratamientos farmacológicos convencionales. Por esta razón, la búsqueda de nuevas bacterias para el desarrollo de antibióticos es probablemente el mayor desafío sanitario del mundo para este siglo. Esta carrera habitualmente se centra en ambientes extremos. En Chile, por ejemplo, dos puntos destacados son el desierto de Atacama y la Antártica, donde las bacterias deben sobrevivir a condiciones geográficas y ambientales muy particulares.
“Estas bacterias se han buscado frecuentemente en diferentes nichos ecológicos, especialmente lo más extremos, porque se espera encontrar allí bacterias únicas, que no van a estar en ningún otro lugar del mundo. Al ser ambientes poco explorados, se espera encontrar moléculas nuevas porque uno de los grandes problemas hoy es que, cuando se encuentran bacterias inhibidoras, los antimicrobianos que producen ya han sido descritos antes”, explica Víctor García, académico del programa de Microbiología y Micología del Insitituto de Ciencias Biomédicas (ICBM) de la U. de Chile.
Las dos bacterias encontradas en el río Mapocho por el equipo de la Universidad de Chile se denominan Pseudomona koreeinsis I1 y Desemzia inserta I2. Estas se caracterizan por tener una capacidad de inhibición de amplio espectro. La primera de ellas es de una familia conocida por producir moléculas antimicrobianas, algunas de ellas de uso comercial; la segunda, en tanto, fue descrita hace más de ochenta años en Alemania, pero solo logró aislarse tres o cuatro veces desde entonces.
El Dr. García asegura que el proyecto Fondecyt contará, entonces, con dos bacterias nuevas, con las que “muy probablemente vamos a salvar el problema de encontrar moléculas ya conocidas. Nuestro proyecto tiene que ver con el descubrimiento y caracterización de esas moléculas, en el contexto del crítico problema para la humanidad que significa la resistencia de los antibióticos a las bacterias”.
La resistencia a los antimicrobianos se produce cuando bacterias, virus, hongos y parásitos cambian a lo largo del tiempo y dejan de responder a los medicamentos, lo que dificulta el tratamiento de infecciones y aumenta el riesgo de propagación de enfermedades, enfermedades graves y muertes, de acuerdo a la OMS. Su consecuencia es que los medicamentos se vuelven ineficaces y las infecciones persisten e incluso tienen mayor riesgo de propagación.
Hallazgo inesperado
El descubrimiento de dos bacterias con potencial antimicrobiano en las aguas del río Mapocho es el resultado de un trabajo que inicialmente se vinculó con una línea de investigación diferente. El equipo del Dr. Víctor García recopiló muestras del afluente para describir la sobrevivencia de la bacteria causante del cólera (Vibrio cholerae) en ese entorno. “Queríamos ver el efecto de algunas mutaciones de la bacteria para sobrevivir en el río, y para eso tomamos muestras, filtramos el agua y vimos que sobrevivía muy fácilmente. Sin embargo, al hacer el mismo proceso sin filtrar, es decir, con todos los microorganismos que forman la microbiota del Mapocho, la bacteria moría rápidamente. Ahí nos dimos cuenta que lo que sea que tuviera el río, era capaz de matar al patógeno”, relata el investigador.
Al aislar algunos de los microorganismos que componen la microbiota –la comunidad de bacterias, virus, arqueas y eucariotes de un entorno determinado– del Mapocho, comenzaron a probar uno por uno contra distintas bacterias patógenas. Así, finalmente, encontraron que dos de ellas tenían una enorme capacidad de antagonizar con la Vibrio cholerae, y también con otras bacterias de alta patogenicidad. “La OMS hizo una lista para priorizar bacterias patógenas que están causando problemas para la salud y el desarrollo de antibióticos. De esos tres grupos, crítico, alto y medio, probamos con bacterias de los grupos crítico y alto, y las bacterias del Mapocho fueron capaces de eliminarlas. Aparentemente, tienen un gran potencial de producción de antimicrobianos, útiles para combatir el problema que enfrentamos”, destaca el Dr García.
En una investigación previa al proyecto Fondecyt que comienza, lograron –gracias a técnicas bioinformáticas– secuenciar el genoma de estas dos bacterias. Después, aplicando técnicas de minería genómica, se buscaron genes que pudieran estar involucrados en la producción de nuevos antimicrobianos. Ahora, el desafío es identificar qué moléculas antimicrobianas están produciendo estas dos bacterias. Tecnologías como espectrometría de masas y resonancia magnética nuclear serán fundamentales para consolidar las expectativas sobre estos dos microorganismos.
La aproximación a cada una de estas bacterias es diferente. Para la Pseudomonas, implementarán técnicas de manipulación de algunos genes posiblemente involucrados en la producción de antibióticos, en particular el de una proteína que utilizan las bacterias para matar a competidoras cercanas, llamada piocina. Clonarán el gen de esta proteína y lo insertarán en una bacteria inocua para determinar si es capaz de matar a un patógeno.
Según el académico de la Universidad de Chile, “esto es posible porque la Pseudomonas es relativamente amigable para ser manipulada genéticamente, a diferencia de la otra bacteria, cuyas vías metabólicas de inhibidores son demasiado grandes para clonarlas, entenderlas y ser precisos en determinar que estamos efectivamente clonando todo lo que necesitamos. Por eso, para Desemzia incerta I2 la estrategia es bioquímica”. Esto significa que la bacteria será puesta en un medio de cultivo, y se esperará que secrete al ambiente donde crece las sustancias que utiliza para matar bacterias. Luego, ese medio de cultivo será fraccionado por métodos físicos, químicos y bioquímicos hasta encontrar exactamente el segmento responsable de su potencial antimicrobiano.
De esta manera, el grupo de investigadores espera determinar la identidad de los componentes antibióticos en ambos microorganismos encontrados en el río Mapocho. “Lo que estamos haciendo es algo que siempre se ha hecho: buscar antibióticos en los microorganismos que viven en diferentes nichos ecológicos (...) Siempre la fuente natural de los antibióticos han sido los mismos microorganismos, pues están habituados a antagonizar entre ellos en la naturaleza. Así surgió el primer antibiótico que usamos, que es la penicilina, producido por un hongo que era capaz de matar una bacteria. Las bacterias siempre están peleando entre ellas en el ambiente, y han aprendido a eliminar a las competidoras. Los científicos, una vez que entendimos eso muy temprano en el desarrollo de la microbiología, empezamos a buscar los antimicrobianos en diferentes lugares”, explica el profesor de la Universidad de Chile.
Amenaza para el mundo
Los antimicrobianos, incluidos los antibióticos, antivirales, antifúngicos y antiparasitarios, son medicamentos utilizados para prevenir y tratar infecciones en seres humanos, animales y plantas. En ocasiones, se llama “supermicrobios” a los microorganismos que desarrollan resistencia a estos antimicrobianos. La OMS alerta que este fenómeno es una amenaza para la salud, la seguridad alimentaria y el desarrollo, por lo cual estableció una clasificación de tres grupos en función de la urgencia para desarrollar nuevos antibióticos: prioridad crítica, alta o media. Entre estos, se incluyen las 12 familias de bacterias más peligrosas para la salud humana.
En los últimos cinco años solo se han aprobado doce antibióticos, y -de acuerdo a la Organización Mundial de la Salud- el desarrollo de estos se encuentra “estancado”. Además, diez de los que fueron aprobados pertenecen a tipos que ya enfrentan resistencias. “Antes tratábamos a las infecciones microbianas con un número relativamente alto de opciones, pero ese número se ha ido reduciendo porque las bacterias, por evolución, van adquiriendo, acumulando y transmitiendo resistencia entre ellas”, plantea el Dr. García.
Según los análisis anuales de la OMS, en 2021 solo había 27 nuevos antibióticos en desarrollo clínico contra patógenos que se consideran prioritarios, frente a los 31 de 2017. En términos más generales, el informe describe que, de los 77 antibacterianos en fase de desarrollo clínico, 45 son "tradicionales" y 32 son "no tradicionales". Entre estos últimos se encuentran los anticuerpos monoclonales y los bacteriófagos, que ofrecen nuevas oportunidades para abordar las infecciones por bacterias resistentes a los antimicrobianos desde diferentes ángulos. Por término medio, la resistencia a la mayoría de los nuevos fármacos se registra dos o tres años después de su entrada en el mercado.
“El panorama en los años venideros será aún peor porque nuestro ritmo de desarrollo de antibióticos es mucho menor que el de las bacterias de adquirir resistencia. Las proyecciones son preocupantes y millones de personas podrían morir cada año por la insurgencia de bacterias multiresistentes”, advierte el investigador del ICBM. Entre los obstáculos para el desarrollo de nuevos productos se encuentran el largo camino hasta la aprobación, el alto coste y las bajas tasas de éxito. La OMS señala que se necesitan inversiones urgentes y concertadas en investigación y desarrollo por parte de los gobiernos y el sector privado para acelerar y ampliar la oferta de antibióticos.
En este contexto, el proyecto Fondecyt, que se extenderá por los próximos tres años, espera determinar la identidad de los metabolitos o proteínas que producen las dos bacterias encontradas en las aguas del río Mapocho, como el puntapié inicial para proyectar un posible proceso de transferencia. “En una segunda etapa, después de la caracterización e identificación de estas moléculas, la ruta apunta a probar en modelos celulares y animales y -eventualmente- en modelos similares al humano para evaluar su efectividad antimicrobiana. Es un proceso complejo y desafiante, que termina con el ensayo clínico en humanos”, sostiene el académico.